受体酪氨酸激酶c-MET（以下简称MET）功能障碍已被证实是肿瘤发生的驱动因素。与许多其他原癌基因相比，MET的显着特点是三种不同类型的基因突变可导致肿瘤发生，包括扩增、突变和融合。随着MET驱动突变癌症诊断和治疗的快速发展

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NatureReviewsClinicalOncology发表了有关MET基因的综述文章，系统阐述了MET驱动突变癌症的临床特征、诊断策略和靶向治疗方案

1.MET扩增

MET扩增是MET拷贝数扩增，包括整体染色体重复和局部区域基因重复。整体染色体重复意味着多体性肿瘤细胞中出现多个7号染色体，多倍体不能作为生物学中的驱动基因。扩增是局部或区域基因的复制，断裂-融合-桥接机制是基因扩增的主要原因。与多倍体相比，MET扩增可能作为驱动基因，也是EGFR-TKI耐药的主要机制之一。MET基因拷贝数是一个连续变量，阳性阈值的定义会影响发病率、与其他基因型亚型的重叠以及作为MET抑制剂反应预测因子的能力。MET扩增的诊断、临床特征和治疗如下所述。

|ET扩增检测

MET扩增可以使用多种技术进行检测，包括荧光原位杂交(FISH)、定量实时PCR(qRT-PCR)和新一代测序(NGS)（见图1）。

荧光原位杂交（FISH）

FISH是一种常用的检测技术。其基本原理是利用荧光团偶联的标记DNA探针来识别特定序列的基因组区域。它常用于福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织标本的检测。。当待检测的基因组序列接触到荧光标记探针时，就会发出相应颜色的荧光。荧光信号的数量代表基因的拷贝数。

通过FISH检测MET扩增的主要方法有两种。第一种方法直接测定MET基因拷贝数(GCN)。目前临床研究中应用最广泛的是Cappuzzo标准，即每个细胞内平均有5个及以上MET基因拷贝数（METGCN≥5）即可视为MET扩增，也有学者建议将平均拷贝数视为MET扩增。数量≥6甚至15个个体能力被定义为MET放大。不幸的是，这种通过拷贝数确定扩增的方法无法区分多倍体和局部扩增。第二种方法采用MET/CEP7≥2.0作为MET扩增标准，这是目前最广泛接受的标准。有学者还根据MET/CEP7值将扩增程度分为三组：低扩增组（1.8-2.2）、中扩增组（2.2-5）和高扩增组（≥5）。

新一代测序(NGS)

与适用于FISH的标准类似，对于MET扩增的单一定义尚未达成共识。目前大多数平台采用的是readlength（读取深度）测量方法，该方法是根据read深度的信号与样本中染色体片段的拷贝数成正比的原理，利用一些生物信息学方法进行计算的。然而，在敏感性和特异性方面仍存在一定的局限性。一些平台还将使用同一患者的良性组织或血液样本作为对照，以进一步提高灵敏度。NGS的优势在于，除了能够同时评估数百个基因的变异之外，它还具有高分辨率以及能够从许多复制染色体中识别局部基因扩增的能力。临床实践中有两种基于NGS的检测方法：基于扩增子的NGS和基于捕获的NGS技术

初级MET扩增

已在多种实体瘤中发现原发性MET扩增。根据癌症基因组计划（TCGA）和cBioPortal数据库提供的数据，MET扩增在非小细胞肺癌（NSCLC）中更为典型，检出率约为<1-5%；胃癌中约<1-10%；约2-4%的结肠癌（CRC）、约13%的I型肾乳头状癌（PRCC）和约3%的II型肾乳头状癌检测到MET扩增，食管癌和肝细胞癌检出率较低癌。MET扩增意味着许多恶性肿瘤的预后不良。研究发现，NSCLC细胞中MET扩增程度越高，肿瘤对MET驱动的依赖性越强。高MET扩增（MET/CEP7≥5，FISH法）的NSCLC患者很少有其他癌基因的驱动改变（如EGFR突变或ALK融合），而低MET扩增的患者（MET/CEP7≥1.8，≤2.2，FISH法）和中度扩增（MET/CEP7>2.2，<5，FISH法），较多患者有其他驱动基因改变（MET高、中、低扩增结合其他驱动基因），改变比例为0%，分别为52%、50%）。

获得性MET扩增

MET扩增可被其他原癌驱动基因（EGFR）初级或次级激活，这也是EGFR等TKI耐药的机制之一。根据不同检测方法和平台提供的数据，接受第一代至第三代EGFRTKI靶向治疗的NSCLC患者中约有5%至20%会出现MET扩增。EGFR突变的肿瘤细胞可以绕过EGFRTKI（吉非替尼或厄洛替尼等）作用的PI3K通路，激活MET旁路信号通路。PI3K通路还可以通过MET介导的HER3信号通路进一步激活。。MET扩增也被发现是ALK融合阳性NSCLC癌症患者对ALK抑制剂耐药的机制之一。此外，在接受抗EGFR单克隆抗体治疗的结肠癌患者以及接受EGFR和BRAF抑制剂联合治疗的BRAFV600E突变结肠癌患者中也检测到了MET扩增。当患者接受EGFRTKI治疗时，可能会发生MET扩增的二次激活，并且这种激活也可能发生在肿瘤细胞的亚克隆群体中。当使用NGS测试的样本包含MET扩增和非MET扩增肿瘤细胞的混合物时，结果可能会低估MET扩增的程度。为了进一步提高准确性，建议辅以FISH或单细胞测序。