近年来，精准靶向治疗已成为治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要方法之一。除了EGFR、ALK、ROS1等已被充分研究的常见靶点外，越来越多低突变率的肺癌罕见靶点进入了人们的视野。特别值得关注的是MET的罕见突变。

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什么是MET目标？

MET是一个基因的缩写，中文名称为酪氨酸激酶受体，该基因合成的蛋白质名称为c-MET。常见的MET异常类型主要包括MET过表达、MET扩增、MET外显子14(ex14)跳跃突变和不太常见的MET重排。

①MET基因外显子14跳跃突变：其突变频率在肺癌患者中仅次于KRAS、EGFR、ALK位居第四，发生率为3%～4%，但在肺肉瘤样癌中占比高达20%——31.8%；METex14跳跃突变更可能发生在高龄（>70岁）、男性和晚期疾病患者中。

②MET基因扩增：初诊肺癌患者中高达2%-4%，也是一代、二代EGFR-TKI耐药的次要原因，占5%-21%，比第三代TKI耐药后更高，占比15%-30%。

③MET蛋白过表达：几乎所有肺癌患者中均可发现，占比高达25%-75%。

MET靶向治疗的效果如何？

总体而言，这些患者对各种治疗方案不是很敏感。根据WCLC发表的报告，MET外显子14（METex14）跳跃突变患者接受克唑替尼治疗的总体缓解率为21%，一半患者仅持续2.2个月的治疗。有效的益处很少见；接受铂类化疗和免疫治疗的患者的缓解率更低，分别为9%和7%，并且一半患者仅持续治疗2.8个月和2.4个月。

MET抑制剂的出现有效扭转了这一治疗困境。

已上市的MET抑制剂

1.卡马替尼/卡马替尼

药品名称：卡马替尼（Capmatinib，INC280）

是否上市：在美国上市（2020年5月），在中国未上市

适应症：卡马替尼适用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，包括一线治疗（初治）患者和既往治疗（经历过治疗）患者

临床数据：

一项国际、前瞻性、多队列、非随机、开放标签研究，对象为97名患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人，其肿瘤含有MET外显子14跳跃(METex14)突变。研究期间，患者每天两次口服卡马替尼400毫克片剂。

结果显示：未经治疗患者的客观缓解率（ORR）为68%，中位缓解持续时间（DOR）为12.6个月；接受过治疗的患者的客观缓解率(ORR)为41%，中位缓解持续时间(DOR)为12.6个月。持续时间（DOR）为9.7个月。

2.特泊替尼/特泊替尼

药品名称：Tepotinib/Tepmetko/Tepotinib

是否上市：在美国上市（2021年2月），不在中国上市

适应症：治疗携带MET外显子14跳跃变化（METex14跳跃）的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者

简介：Tepotinib是全球首个获批的高选择性口服MET抑制剂。它具有在EGFR-TKI耐药和MET14外显子跳跃突变存在后进行MET扩增的潜力。非常有效。

临床数据：

2022年美国临床肿瘤学会年会公布了VISION研究，该研究入组经液体（L）或组织（T）活检证实的晚期METex14跳跃突变的NSCLC患者并接受替泊替尼治疗。在79名亚洲患者（34%未接受过治疗，82%为腺癌）的疗效评估中，客观缓解率(ORR)为54.4%，中位缓解持续时间(DOR)为18.5个月，中位无进展生存期(PFS)为12.1个月，中位总生存期(mOS)为20.4个月。

3.沃利替尼/沃利替尼

药品名称：沃利替尼（Savolitinib，原名沃利替尼）

是否上市：中国上市（2021年6月）

适应症：治疗具有间充质至上皮转化因子（MET）外显子14跳跃的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人，这些患者在铂类化疗后疾病进展或对标准铂类药物不耐受为基础的化疗。病人

简介：瑟沃替尼是目前中国唯一在国内获批的自主研发的创新型选择性MET抑制剂，也是国内首个上市的创新型选择性MET抑制剂

临床数据：

一项单臂、多中心、开放标签、II期临床研究共入组了70例局部晚期或转移性METex14SA阳性组织学肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型患者，其中包括25例PSC，其中患者之前接受过至少一轮全身治疗（或无法耐受的毒性）并且疾病进展。

入组患者接受每日一次的赛沃替尼治疗。在所有70名患者中，经疗效评估组独立审查委员会(IRC)评估，赛沃替尼治疗的客观缓解率(ORR)为49.2%(95%CI36.1-62.3)，疾病控制率(DCR)为93.4%，中位缓解持续时间（mDoR）为8.3个月，7名患者（10%）的缓解持续时间至少为12个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月。

4.古美替尼

GLORY研究是一项单臂、开放标签、国际多中心2期研究(NCT04270591)。它招募了具有MET14外显子跳跃突变（METex14跳跃）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，并接受格列美替丁治疗。单一疗法。该研究的主要终点是由盲法独立影像审查委员会(BIRC)评估的总体客观缓解率(ORR)。

该研究共有84名患者入组，79名患者纳入有效性分析组，其中包括44名新治疗患者和35名已治疗患者。中位随访时间为13.5个月。

总体患者的ORR为66%，初治患者的ORR达到71%，接受治疗的患者ORR也达到60%；总体患者的中位缓解持续时间(mDOR)为8.3个月，在未接受治疗和有治疗经验的患者中，ORR为66%。接受治疗的患者中，分别为15.0个月和8.2个月；起效迅速，中位起效时间为1.4个月，大多数患者在第一次肿瘤评估时就获得缓解。初治患者和既往治疗患者的中位无进展生存期(mPFS)分别为8.5个月、11.7个月和7.6个月；全部患者的中位总生存期（mOS）为17.3个月。，对于新治疗的患者尚未达到，对于已治疗的患者为16.2个月。

2023年3月8日，一类新药海益坦®（古美替尼片）获国家药品监督管理局（NMPA）有条件批准上市，用于治疗具有间充质上皮转化因子（MET）表现的局部伴有局部病变的成年患者。具有sub-14跳跃突变（METex14跳跃突变）的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。